不久前，億一生物Ryzneuta™（F-627）用于治療化療導致的中性粒細胞減少癥（CIN）的新藥上市申請正式獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）受理。這意味著億一生物創新藥出海步伐又邁進一步。據悉，億一生物也是國內首個完全依靠自身團隊，完成全球I至III期臨床，并作為申報主體向美國FDA遞交BLA（生物制品許可申請）且獲得正式受理的中國生物制藥公司。

    除了億一生物外，還有多家醫藥企業也瞄準了美國臨床，如近日萬春生物普那布林CIN適應癥也獲得FDA優先審評；此前的君實生物也已向美國FDA滾動提交了特瑞普利單抗用于治療復發或轉移性鼻咽癌（NPC）的BLA。隨著近年來中國生物醫藥的發展，國內很多創新企業都在積極布局海外市場，從臨床申報開始以多種形式出海，如此前的百濟神州授權諾華PD-1部分海外市場權益，加科思在研產品授權艾伯維等。另據咨詢機構ChinaBio統計，2020年中國藥企和海外藥企的跨境交易達到271起，相較2015年增長300%。

    在億一生物首席執行官劉巨波看來，中國生物醫藥企業出海是“水到渠成”，一方面是生物醫藥產業取得一定階段性發展，另一方面是藥企需要開拓更廣闊的市場。

    有數據顯示，中國的處方藥市場2020年約1.2萬億元，而全球市場超過9000億美元（約5.85萬億元），中國處方藥在全球市場中的占比較低。另外，羅氏每年的處方藥銷售額超過3000億元人民幣，而A股的醫藥龍頭，年銷售為200多億元人民幣，不足羅氏的1/10，銷售規模的差值來自海外市場。

    一位上市藥企董事長向21世紀經濟報道記者指出，中國市場近年來創新藥數量在增多，但真正具有全球創新的并不多，很多都聚集在已有的賽道，目前國內有70多個PD-1的臨床實驗，但以CD19為靶點的CAR-T細胞治療臨床實驗更是PD-1的兩倍。

    在劉巨波看來，中國醫藥行業正在從仿制到創新階段變革，也包括fastfollow（快速跟進）如信達藥業，然后再到licencein（引進），例如再鼎醫藥的成功，還有CDMO（藥物研發生產外包服務的一種）的成功，如藥明康德，但核心的仍然是需要企業自身有研發能力，最終才能可持續發展，觸達全球市場全球新，信達藥業、再鼎醫藥也在做自主研發。“無論選擇先易后難，或者先難后易，多種模式，但最終自主創新研發成為殊途同歸的大方向。”

    創新藥從不受待見到倍受追捧

    2015年深化醫療改革以來，鼓勵創新成為改革重要方向，在業內人士看來，創新藥迎來最好的時代。劉巨波分析稱，國家政策以及資本是主要驅動力。

    近年出臺了多個促進創新藥發展的政策，如加速創新藥審評審批；加入ICH，推進臨床結果國際互認；推出藥品上市許可持有人制度；醫保目錄談判和動態調整，加速創新藥上市后快速放量。

    而在政策支持的大背景下，創新藥投資回報的吸引力增加，資本紛紛入局，創新藥license-in和license-out項目交易逐漸頻繁。

    “中國醫藥行業這10年發生了巨大的變化，從創新藥不受待見到現在藥企一窩蜂做創新藥。并不僅僅是因為大家意識提高了，而是加上銷售環境、醫保環境和審批環境的綜合作用結果。”劉巨波向21世紀經濟報道記者分析稱，政策對中國醫藥行業的發展影響巨大。

    啟明創投投資合伙人唐艷旻作為中國最早一批做新藥注冊的人歷經了中國新藥審批環境的整個發展過程，也見證了整個中國醫藥環境的變化。

    “現在是中國創新藥發展的最黃金時間。從人才的數量上，到監管部門的監管水平和美國、歐洲的接近程度，尤其是審評時間上，原來創新藥拿一個臨床批件基本上平均三年時間，現在只需要三個月。在這些方面中國都有了非常長足的進步，對整個中國創新藥的崛起奠定了一個非常好的基礎。”唐艷旻向21世紀經濟報道記者指出。

    西南證券研報分析指出，我國創新藥領域處于從仿創到全新的過渡階段，把握掘金機會。目前我國制藥行業正處于搶仿&國際創新藥快速跟進（fastfollow）時代。

    唐艷旻解釋稱，fastfollow即原研的藥有可能還沒有批，在研發中還有一些不確定性，但是這個靶點基本上有成藥可能性非常大，企業看到一些臨床效果，就開始快速跟進。

    實際上，在人類細胞當中容易成藥的靶點只占了15%，這些靶點在過去上百年當中做得差不多了，現在剩下的80%的靶點都是難成藥的靶點，越來越難做了。

    為此，很多國內做創新的企業選擇的fastfollow，該策略也正在逐漸加速，國內外研究的時間差更是進一步收窄。跟進時間點已從上市藥物悄然前移至III期、II期，甚至臨床前階段，競爭者的數量也從既往的幾家擴增到十幾家，甚至幾十家。

    如以Claudin18.2靶點來看，全球僅有AstellasPharma處于III期，但是中國已出現接近20家本土藥企在研，包括美雅珂、天廣實、創勝等均已進入I期。類似的狀況也出現在PD-L1/TGF-β、Trop2-ADC賽道上。

    這些中國制造的全新機制藥物，絕大多數并未進入臨床，或是進入臨床不久后即停滯不前，隨著時間推移逐漸邊緣化。偶有上市的，既未在臨床端得到廣泛認可，也未在國內外工業界同行處得到廣泛認可。

    激烈的競爭也讓一些藥企步伐暫緩，如百奧泰自今年開始，已相繼宣布停止三款ADC藥物臨床開發，據百奧泰公布的2020年年報，此三款藥物讓其損失研發投入費用3.4億元。

    國外新藥快速引進帶來壓力

    此前，阿斯利康全球執行副總裁、國際業務及中國總裁王磊在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，賽道擁擠很正常，中國企業都是通過殘酷競爭，才成功走向世界的，這會成為企業的生命力，也許將來因此有中國的創新醫藥產品能以合理的價格造福全世界。

    如何活下來，這也是中國藥企在尋找的答案，近年來很多企業將目光放至全球市場。

    實際上，中國企業的競爭對手已經不僅僅是中國制藥企業，而是跟全球競爭。劉巨波解釋稱，原來中國和世界是分隔開的，所有的新藥在美國上市以后進到中國要7~8年，但現在這個時間已經基本上縮到1~2年，美國只要上市的藥，兩年就會進到中國。這也給中國創新藥帶來了競爭壓力。

    “中國市場和美國等國際市場需求差別已經很小，若僅定位于中國市場，投入不會減少很多，但是收入會大幅降低，與定位全球市場的投入回報率相差巨大，尤其在創新藥領域；相反，如投入相同成本賣全球市場，能獲得高額利潤，且可將其投入到下階段的研發中，將形成良性循環，企業也會越來越強。光做中國最后會形成惡性循環。”劉巨波向21世紀經濟報道記者表示。

    實際上，從市場規模統計看，全球有著比中國更廣闊的市場。IQVIA統計數據顯示，2020年中國國內處方藥市場約1.2萬億元（含仿制藥）；另據Evaluate統計，2020年全球處方藥市場將達到9040億美元，約5.8萬億元，2026年將達到1.4萬億美元。

    而國家宏觀發展大環境也決定著企業戰略。劉巨波表示，較早時期，純做創新藥的公司生存下來的很少，因為即使能做成功，原來的模式是新藥上市后招標，前4年不能賣產品，上市三年后才能進醫保，加起來需8年左右；反觀仿制藥，一年就可以進醫保。

    但在國家帶量采購背景下，現在仿制藥利潤也變得很薄，藥企只有做創新讓企業能持續發展，然后發現僅在中國做創新還不行，因為還面臨著美國等跨國藥企的競爭，所以中國企業也必須做國際市場。

    在市場需求大的國家，藥企需借助合作伙伴增強銷售能力已經成為一種常見的模式。劉巨波介紹說，億一生物的F-627也會在中國、美國、日本找合作伙伴。對于此款藥，劉巨波表示很有信心，因為在中國類似產品較少，而且第一市場很大，在較長時間內不會進集采。

    據了解，F-627是億一生物憑借自身團隊獨立研發的全球首個第三代G-CSF（重組人粒細胞集落刺激因子-Fc融合蛋白）產品，用于治療化療導致的中性粒細胞減少癥（CIN）。

    作為國內首個在國外完成全球I至III期臨床試驗的新型生物藥物，根據此前披露的信息，F-627的全球發展計劃涵蓋10項臨床試驗，迄今為止已在包括美國、歐盟、澳大利亞和中國在內的多個國家和地區，招募了1200多名患者。截至目前，F-627全球III期臨床試驗（NCT03252431和NCT02872103）已成功完成并達到了主要和次要終點，F-627也在試驗中展現出了顯著、持久的患者臨床獲益。作為一款新型結構，提供獨特且天然長效的治療方案，有望替換當前市場上的聚乙二醇化G-CSF療法。

    自主研發是中國藥企必由之路

    與此同時，劉巨波還強調，創新藥就一定要做真正的創新藥，而不是偽創新。

    “如果仿制美國上市產品，稍作修改后拿到中國賣，其實這種模式對中國企業并不是好事，因為創造了一個假環境，中國的生物制藥企業創新能力永遠得不到鍛煉。在生物制藥領域，我國藥企如不增強創新，將永遠趕不上美國。”

    在劉巨波看來，要實現可持續發展，還需真正做到創新，無論是fastfollow模式及licencein模式，最終還是要真正自己做研發創新。

    licencein是一種產品引進模式，即引進國外藥企的研究成果，能使引進方不受限于現有研發能力。通過license-in的方式，產品能與國外先進產品幾乎同步，第一時間進入中國市場，建立先發優勢。

    但也有反對者認為其是一種投機行為，不利于本土創新藥企的研發。隨著眾多藥企以越來越高的交易額進入license-in賽道，能否賺回成本已經成為問題。

    而不久前license-in也成為焦點，在新規下科創板首現撤單高峰，其中就有一些純license-in項目公司，業內分析這種模式是不容易通過科創板審核的。

    唐艷旻認為證監會反感的是一些快速造富的案例，尤其是基金拿出一筆錢來找倆人，買倆產品，馬上攢一個公司，很快的從零變成幾百億的市值，這種是不利于實實在在的創新。“大家都去賺快錢去了，而且它沒有可持續性。”

    在唐艷旻看來，選擇何種模式，完全取決于核心團隊具備的核心能力。“嚴格意義上說，license-in并不能稱是模式，而是企業個案。如再鼎醫藥選擇license-in，是因其核心靈魂人物杜瑩是BD出身，一直在大的外企做BD，有非常多的人脈網絡、資源等能夠有效推動相關進展。”

    在百濟神州高級副總裁王志偉博士看來，能夠做好license-in恰恰說明自身的研發實力也很強。“只有自己的研發能力強，才能看懂其他人的產品，后續做臨床、開發等。”

    加科思董事長王印祥認為，每個企業選擇的方式是與企業自身發展狀況而定的，如加科思一個我們主要是做自主研發，依靠in-house的能力，用變構抑制劑的辦法，主要是針對難成藥靶點的做自主的研發。

    “億一生物的模式是先干最難的活，自己堅持做所有臨床階段。如一期賣出去，則新藥是否成功便與企業無關，因為錢已經掙了。但企業無法通過這個藥了解在美國二期、三期如何做，如何上市，以及生產企業是否能通過我的藥能夠獲得美國FDA的GMP的審核等問題。”劉巨波說，億一生物選擇這種難度大的方式，但是可以讓企業更快地成長。

    據介紹，此次遞交BLA獲受理代表著億一即將接受美國FDA對中國工廠的審查，有望成為第一家獲FDA的GMP認證的中國生物制藥公司，后續的商業化進程也在同步準備中。

    不過，在劉巨波看來，無論是哪種形式，先做易還是先做難，最終都要走上自主研發的道路，這也將是中國生物醫藥企業可持續發展的道路，未來也將會有更多的全球新中國生物藥。